Era regentado por la Justicia y Regidores de la Ciudad de Plasencia y dirigido por la Cofradía de la Merced. Luis de Toro dice que fue fundado entre los años 1332 y 1336 por el Chantre Juan Simón.
En el siglo XVI recibió notables donaciones que hicieron que se ampliara notablemente, siendo las más importantes las de Pedro Rodríguez de Cepeda y Teresa Rodríguez Yanguas, que llegaron a refundarlo y construir un nuevo edificio. Aunque, a principios del siglo XVIII tuvo que cerrar temporalmente por su mala administración hasta 1708, cuando se volvió a abrir gracias al Regidor Alonso del Barco.
Se extinguió como hospital en el año 1848, pasando sus bienes al hospital de Santa María.
La iglesia del hospital se construyó por mandato de Juan Gómez, el cual se enterró en esta iglesia, al cerrarse esta institución se trasladó su sepulcro al patio del palacio del Obispo de Plasencia, y en la actualidad se encuentra en el claustro de la Catedral de Plasencia.
La Desamortización de Mendizábal puso fin a la vida de este hospital y pasa a ser de propiedad municipal.
Después de extinguirse como hospital se le dieron diversos usos, entre ellos fue Cuartel de la Guardia Civil, Cocina Económica, (de caridad), Juzgado, Escuelas Nacionales, Almacenes del Ayuntamiento, y por último su parte baja se ha convertido en un Parking, y la parte alta en diversos usos.